Zuletzt aktualisiert September 25th, 2023 9:41 PM
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Bildung von Typ-I-Interferon – Infektionsroute und Dosis sind entscheidend
In einer Studie des Paul-Ehrlich-Instituts und des Instituts für Virologie der Universität Freiburg an Mäusen konnten Forscherinnen und Forscher umProf.Dr.Zoe Waibler zeigen, dass nach einer Infektion mit Negativstrang-RNA-Viren sowohl die Infektionsroute als auch die Infektionsdosis bestimmen, ob die Bildung des wichtigen Botenstoffs Typ I Interferon (IFN) unabhängig vomIFN-Rezeptor (IFNAR) möglich ist.
Diese Ergebnisse werfen ein neues Licht auf die bisher vorherrschende Annahme, dass Typ-I-IFNüblicherweise über eine positive Rückkopplungsschleife über denIFNARgebildet wird. Die Studie ist am 16.07.2021 imJournal of General Virologyerschienen.
Typ-I-Interferone (IFNs) sind wichtige Botenstoffe des Immunsystems und spielen bei viralen Infektionen eine entscheidende Rolle: Bei einer Infektion wird eine erste kleine Welle von frühen Typ-I-IFNs, insbesondere -α, gebildet, die an den Typ-I-IFN-Rezeptor (IFNAR) auf Zellen binden, um dieIFN-Antwort zu verstärken. Für mehrere Viren wurde beschrieben, dass für die Bildung von großen Mengen Typ-I-IFNdiese positive Rückkopplungsschleife über denIFNARbenötigt wird. Zuvor konntenProf.Dr.Zoe Waibler, Leiterin des Fachgebiets Produktprüfung immunologischer Arzneimittel der Abteilung Immunologie am Paul-Ehrlich-Institut, und ihr Team zeigen, dass Tiere, denen derIFNARfehlt, nach Infektion mit dem zur Virusfamilie der Orthomyxoviridae gehörenden Thogotovirus unerwartet hohe Mengen Typ-I-IFNproduzieren.
Um zu untersuchen, obIFNAR-unabhängigeIFN-Antworten einzigartig für eine Infektion mit dem Thogotovirus sind, führte das Team vonProf.Dr.Waibler Infektionsexperimente an Mäusen mit mehreren Negativstrang-RNA-Viren durch, wobei verschiedene Infektionsrouten und Dosierungen für die Infektion verwendet wurden.
Hierbei zeigte sich, dass sowohl Infektionsroute als auch Infektionsdosis maßgeblich für die Bildung von Typ-I-IFNin Abwesenheit desIFNARsind: Eine Vielzahl von Viren induzierte Typ-I-IFN-Antworten dannIFNAR-unabhängig, wenn die Infektion durch Virusinjektion in den Bauchraum (intraperitoneal) erfolgte. Anders als erwartet korreliert dieseIFNAR-unabhängigeIFN-Expression nicht mit dem Überleben der infizierten Tiere oder der Viruslast in verschiedenen Organen. In-vitro-Studien zeigten, dass myeloide dendritische Zellen (mDC) – Zellen des angeborenen Immunsystems – in der Lage sind,IFNAR-unabhängigeIFN-Antworten zu produzieren. Die Bildung vonIFNin diesen Zellen ist dabei abhängig von der Expression des mitochondrialen antiviralen Signalproteins (MAVS). Somit ist dieIFNAR-Rückkopplungsschleife – je nach Dosis und Infektionsweg – für die Bildung von großen Mengen Typ-I-IFNnicht unbedingt notwendig. EineIFNAR-unabhängige Typ-I-IFN-Produktion könnte daher eher die Regel als die Ausnahme bei Infektionen mit zahlreichen Negativstrang-RNA-Viren sein. Systemische und lokale Immunantworten könnten sich somit darin unterscheiden, inwiefern sie die Anwesenheit desIFNARbenötigen. Diese Erkenntnisse sind wichtig, da einige Viren Strategien entwickelt haben, um gezielt einer Bildung von Typ-I-Interferon entgegenzuwirken. Das Verständnis, wie Typ-Interferone unabhängig von ihrem Rezeptor gebildet werden, kann dazu beitragen, antivirale Behandlungsstrategien gegen derartige Infektionen zu entwickeln.
★ Originalpublikation
Anzaghe M,Kronhart S,Niles MA,Höcker L,Dominguez M, Kochs G,Waibler Z(2021): Typ-I-Interferonrezeptor-unabhängige Interferon-α-Induktion bei Infektion mit einer Vielzahl von Negativstrang-RNA-Viren.
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